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新药排队上市,难治型乳腺癌患者的福音?

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  • TA的每日心情

    2017-1-7 22:42
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    [LV.1]初来乍到

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    发表于 2019-12-26 00:52:22 | 显示全部楼层 |阅读模式

    文/张洪涛(宾夕法尼亚大学医学院副教授)

    乳腺癌新药DS-8201:使得难治型乳腺癌疾病控制率达97.3%?

    在2019年乳腺癌大会(SABCS上出尽风头的一款关于难治型乳腺癌新药DS-8201,在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性2期试验中,以其疾病控制率97.3%的惊人数据,成为这次大会的一个热点。

    12月的最后一周,根据在这次大会上公布的数据,FDA宣布,加速批准第一三共(DaiichiSankyo)和阿斯利康(AstraZeneca)共同开发,靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumabderuxtecan-nxki,曾用名DS-8201)上市,治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。这些患者在转移性情况下接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。这款备受关注的创新ADC提前数月冲过了FDA审评的终点线。

    这是FDA今年批准的第三款抗体偶联药物。

    而每年一次的乳腺癌研讨会,更是吸引足了业内大咖以及病人的目光。这次研讨会上披露的许多乳腺癌治疗的新药研制进展,令业界非常期待。

    不过对于吃瓜群众来说,对癌症的最大误区,是以为癌症都是一样的病。

    其实即便是发生在同一器官的癌症,比如乳腺癌,也可以分成很多亚型。同一亚型的乳腺癌,如果病理期不同,治疗方法也不相同。

    乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤。最常见的乳腺癌分型方法,是根据癌细胞表面所表达的蛋白来区分。所涉及的蛋白包括激素受体(HR)和人表皮生长因子受体 2(HER2),而激素受体又包括雌激素受体 (ER)和 孕激素受体 (PR)。根据癌细胞是否表达这些受体,乳腺癌可以分成如下4类:

    把乳腺癌这样分型,主要还是跟治疗有关系。比如说对于HR阳性的早期患者,在手术根治肿瘤之后,如果复发风险比较高,就需要进行内分泌调节治疗。而对于HER2 阳性的患者,则需要进行针对HER2的靶向治疗。至于三阴性患者,除了化疗之外,则没有太多选择。

    但是医学是在进步的。在美国的圣安东尼奥每年都会举行一个乳腺癌研讨会(SABCS),总结一下一年来乳腺癌治疗的进展。今年是第42届。

    本次会议有什么特别的亮点呢?

    HER2阳性乳腺癌:中美将同步执行标准治疗方案

    对于HER2阳性乳腺癌,不管是否有HR表达,都可以使用靶向HER2的治疗。在美国,对于晚期HER2阳性患者的标准一线治疗,是同时使用两个抗HER2抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗),并联合化疗进行治疗。就在这个月(2019年12月),中国也与这个标准同步了,因为中国国家药品监督管理局(NMPA)刚刚正式批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛,作为对HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗。

    对于早期的HER2阳性患者,在手术之后,也可以使用两个抗HER2抗体联合化疗来进行辅助治疗。这个标准,中美还没有同步,在中国,辅助治疗还是只是曲妥珠单抗联合化疗。

    DS-8201:解决HER2阳性乳腺癌耐药问题?

    对于HER2阳性患者来说,HER2靶向治疗联合化疗的效果已经很不错了,但是遇到的问题是:如果患者在治疗后复发或产生耐药性,该怎么办呢?

    所以,在进行临床试验的新药,主要想解决的就是这个问题。

    刚刚获批的DS-8201是一个靶向HER2的抗体偶联药物(ADC),在DESTINY-Breast 01临床研究中,患者平均已经接受过6线治疗方案,几乎已经属于无药可救的末期了。但是,在接受了DS-8201治疗之后,客观缓解率(ORR)达到了60.9%,中位缓解时间(DOR)为14.8个月,中位无进展生存期(PFS)为16.4个月[1]。

    这个数据简直是太靓丽了!它的药品名取成Enhertua,发音是“摁HER2”。摁是一个动词,中文里是用手按或压的意思。不知道取这个名字的人,是不是一个中文高手,想表达“把HER2用力按在地上摩擦”之意?

    当然,这只是一个比喻。HER2是一个细胞膜上的蛋白,要按也是按在细胞膜上摩擦,而从治疗的分子机理上,是HER2受不了打击,退入癌细胞内,把挂有化疗药物的“摁HER2”也带入细胞,依靠化疗药物进行第二次打击,把癌细胞杀死。

    图卡替尼:总生存期提高到21个月,明年上市 ?

    在SABCS大会上,报道了一个口服型小分子HER2靶向药图卡替尼(Tucatinib),用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。在这个HER2CLIMB研究中,患者同样已经在之前接受过靶向治疗,对照组使用安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨进行治疗,一年无进展生存(PFS)率为12%,中位PFS为5.6个月,中位总生存为17.4个月。在治疗方案中加入图卡替尼后,患者一年无进展生存(PFS)率提高到33%,PFS提高到7.8个月,总生存为17.4个月也提高到21.9个月。

    图卡替尼对于有脑转移的患者也有疗效,在已经出现脑转移的患者中,图卡替尼治疗方案可以把疾病进展或死亡的风险减少52%。该药将在明年上半年向FDA提交上市申请。

    Margetuximab:中位总生存期优势明显

    Margetuximab是一个新的HER2抗体,该抗体优势是Fc区域进行过改造,提高了与Fc受体的结合力。在SOPHIA临床试验中,margetuximab和曲妥珠单抗进行了头对头的比较,联合化疗用于治疗有转移的乳腺癌。研究结果也在大会上进行了报道。

    SOPHIA临床研究中的患者,之前也同样接受过多线HER2靶向治疗,但是病情进展了。在入组进行治疗后,margetuximab组中位总生存为21.6个月,略长于曲妥珠单抗组的19.8个月,显示出治疗的优势(1.8个月)。遗憾的是,这个优势并未达到统计学上显著性(p = 0.326)。

    Fc改造过的margetuximab,应该最适合Fc受体(CD16A)基因型为158F的患者。对患者亚组分析发现,margetuximab对比曲妥珠的优势确实在这些患者中更明显,中位总生存从1.8个月增加到了4.3个月,统计学上的p值也更好(p =0.087)。不过,这个p值还是没有达到显著性。

    根据SOPHIA临床研究结果,预测margetuximab将获得FDA批准,临床适应症上将侧重于CD16A基因型为158F的HER2阳性患者。

    对于早期的癌症患者,在手术之前进行的化疗等治疗,被称为新辅助治疗。新辅助治疗后如果能获得病理性完全缓解(pCR),患者的预后将很不错。

    对于HER2阳性的患者,目前的新辅助治疗是曲妥珠单抗联合化疗。在SABCS大会上,河北医科大学第四医院的刘运江教授团队报道了一项研究,将阿帕替尼加入新辅助治疗方案,可以提高患者的病理完全缓解率(pCR):阿帕替尼组患者全部获得病理性完全缓解(pCR:100%),对照组患者只有pCR只有50%。

    阿帕替尼是国产酪氨酸激酶抑制剂,靶点为血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),可抑制肿瘤新生血管生成。阿帕替尼作为新辅助治疗的方案,值得进一步在更多的患者中进行研究。

    三阴性乳腺癌D1联合化疗效果惊人

    三阴性乳腺癌的治疗在几十年来,一直没有什么进展。本来HER2阳性的亚型是预后最不好的乳腺癌,不但恶性程度高,治疗后病情也容易进展(恶化)。但是,自从有了HER2靶向抗体药曲妥珠单抗之后,HER2阳性已经转身成为乳腺癌里较安全的亚型了。

    “沉舟侧畔千帆过”。三阴性乳腺癌就是那首沉舟,以前是最不恶性的乳腺癌,因为缺少新的治疗性药物,现在反而成了最恶性的亚型。

    在PD-1/PD-L1抗体免疫治疗出现以后,三阴性乳腺癌患者看到了一线曙光。根据IMpassion130临床研究的结果,阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合白蛋白紫杉醇,在 PD-L1>1%的患者中,总生存为21.9个月,高于PD-L1<1%的人群(OS: 11.4个月)[2]。

    今年3月8日,FDA批准了阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合白蛋白紫杉醇。用于治疗PD-L1阳性的转移性三阴乳腺癌。

    在SABCS大会上,三阴性乳腺癌的治疗进展,集中在早期患者的辅助治疗和新辅助治疗。

    三阴性乳腺癌中国疗法:复发风险降低,生存期延长

    一项来自中国团队的研究,是如何在早期三阴性乳腺癌患者术后,把辅助化疗做到极致。这项由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头,中国乳腺癌临床研究协作组(CBCSG)开展的CBCSG-010试验结果显示,与常规的蒽环、紫杉类辅助化疗相比,联合卡培他滨的辅助化疗能使患者5年无病生存率从80.4%提高到86.3%,疾病复发或死亡风险相对下降34%。

    K药可能获批三阴性乳癌适应症?

    对于早期的三阴性乳腺癌,可以在手术前进行新辅助治疗。本次会议公布的KEYNOTE-522研究,探讨了在新辅助治疗中加入PD-1抗体药K药能带来的获益。该研究入组了1174例三阴性乳腺癌患者,对照组使用了8个周期的紫杉蒽环新辅助治疗,病理性完全缓解(pCR)比例为51.2%;在新辅助治疗中添加K药,pCR提高到64.8%,并且在肿瘤负荷大、病理分期晚、淋巴结阳性的患者中,K药的获益更明显。同时,K药的获益与PD-L1是否阳性无关。

    根据这个结果,K药有可能获批新的适应症,作为三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗。目前对新辅助治疗中没有获得病理性完全缓解(pCR)的患者,手术后往往会继续辅助治疗,使用6-8个周期的卡培他滨进。如果K药+紫杉蒽环成为标准的新辅助治疗,非pCR的患者是否还能从卡培他滨辅助治疗获益?这是一个后续需要搞清的问题。

    提高新辅助治疗的病理性完全缓解率,可以使用免疫治疗,也可以使用其他靶向药。根据河北医科大学第四医院的刘运江教授团队的报道,阿帕替尼同样可以作为三阴性乳腺癌的新辅助治疗方案。与常规辅助化疗相比,增加阿帕替尼可以将pCR从50%提高到75%。阿帕替尼组患者所发生的3级不良事件是手足综合征(4.7%)、皮疹(4.7%)、高血压(4.7%),属于可控。由于该临床研究病例比较少,如果能通过更多的病例确认阿帕替尼新辅助治疗的效果,对患者来说将是非常好的消息。

    HR 阳性乳腺癌:CDK4/6抑制剂让患者获益明显

    对于HR阳性乳腺癌,长期以来主要是依靠内分泌治疗。最近的进展是CDK4/6抑制剂,可以联合内分泌治疗,让绝经前/围绝经期HR阳性患者获益。在MONALEESA-7临床研究中,与单独内分泌治疗相比较,CDK4/6抑制剂瑞博西尼联合内分泌治疗几乎把局部晚期患者的PFS延长了一倍,从13个月提高到23.8个月,风险降低45%(p <0.0001) 。同时,总生存(OS)也得到显著延长,在治疗后42个月时,对照组总生存率为46.0%,瑞博西尼组总生存率为70.2%,死亡风险降低 29% ( p =0.00973)[3]。

    目前在美国,已经有三款CDK4/6抑制剂上市。2018年7月,第一款CDK4/6抑制剂爱博新在中国获批上市,与芳香化酶抑制剂(一种内分泌治疗)联合使用,适用于治疗绝经后HR阳性、 HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

    但是有部分患者无法使用CDK4/6抑制剂, 比如不能耐受副作用(如过敏、骨髓抑制、胃肠道反应等),或者不能负担治疗费用。在2019年SABCS大会上,一项国内多中心Ⅱ期临床研究给这些患者提供了另外一个选择:mTOR抑制剂依维莫司。依维莫司已经获FDA批准用于绝经后人群,但其在绝经前人群中的疗效尚未明确。

    这项在国内多中心的2期临床试验(MIRACLE)证实,对于绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者,依维莫司同样可以改善患者无进展生存期、提高患者临床受益率。研究一共入组了199例患者(依维莫司组101例,对照组98例)。初次分析的数据显示,依维莫司组患者的PFS达到了19.2个月,显著长于对照组患者的11.0个月。

    不仅如此,在使用来曲唑内分泌治疗的对照组中,有50例患者发生病情进展后,换用依维莫司治疗,有7例获得部分缓解,客观缓解率达14%。这个结果说明,对内分泌治疗耐药的绝经前患者,也可以使用依维莫司来进行治疗。

    简单总结一下,这次SABCS大会是一个胜利的大会,除了刚刚获批的DS-8201之外,预计还会有2-3个新药或者新适应症会在近期获得FDA批准。希望在来年里乳腺癌的研究能再接再厉,给患者带来更多的治疗方案。

    参考文献:

    1、Modi, S., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive BreastCancer. New England Journal of Medicine, 2019.

    2、Adams, S., et al., Atezolizumab Plus nab-Paclitaxel in theTreatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer With 2-Year SurvivalFollow-up: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncology, 2019. 5(3): p. 334-342.

    3、Im, S.-A., et al., Overall Survival with Ribociclib plusEndocrine Therapy in Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019. 381(4): p. 307-316.


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